Nakon očeve pogibije u Kosovskom boju 1389. godine, kao maloletan je došao na vlast i uz pomoć majke Milice Hrebeljanović je vladao do svog punoletstva 1393. godine. Kao otomanski vazal, predvodio je srpske pomoćne odrede u bitkama na Rovinama, kod Nikopolja i Angore. Posle bitke kod Angore je od Vizantinaca u Carigradu dobio titulu despota (1402), a krajem 1403. ili početkom 1404. godine, stupio je u vazalne odnose i sa mađarskim kraljem Žigmundom od koga je dobio Mačvu, Beograd (u koji 1405. godine smestio svoju prestonicu), Golubac i druge posede, a kasnije (1411) i Srebrenicu. Posle velikog poraza kod Angore, otpočeo je građanski rat u Otomanskoj imperiji, ali i sukobi među srpskom vlastelom, prvo između Lazarevića i Brankovića, a potom i između samog Stefana i njegovog mlađeg brata Vuka. Sukobi u Srbiji su se okončali 1412. godine izmirenjem Stefana i njegovog sestrića Đurđa, dok je kao pobednik iz borbi među Osmanlijama izašao 1413. godine Mehmed I, zahvaljujući srpskoj pomoći, nakon čega je, za Srbiju, usledio period mira. Posle smrti svog sestrića Balše III Balšića, nasledio je Zetu, oko čijih primorskih gradova je vodio rat protiv Mlečana. Pošto nije imao dece, Stefan je na saboru u Srebrenici 1426. godine imenovao svog sestrića Đurđa za naslednika.

Na unutrašnjem planu, on je slomio otpor vlastele, a periode mira je iskoristio za snaženje Srbije u političkom, ekonomskom, kulturnom i vojnom pogledu. On je 29. januara 1412. godine objavio „Zakonik o rudnicima“, sa posebnim delom kojim se uređuje život u, tada najvećem rudniku na Balkanu, Novom Brdu. Time je dodatno pojačao razvoj rudarstva, koje je bilo glavna privredna grana tadašnje Srbije, tako da je krajem njegove vladavine Srbija bila jedan od najvećih proizvođača srebra u Evropi. Na polju arhitekture, nastavlja se razvoj Moravskog stila, koji je započeo u doba njegovog oca gradnjom Ravanice i Lazarice.

Bio je veliki pokrovitelj umetnosti i kulture pružajući podršku i utočište kako učenim ljudima iz Srbije, tako i izbeglicama iz okolnih zemalja koje su zauzele Osmanlije. Pored toga, on je i sam bio pisac, a njegovo najznačajnije delo je „Slovo ljubve“ koje se odlikuje renesansnim crtama. Pored književnog stvaralaštva samog despota, u ovom periodu se, između ostalih, javljaju Konstantin Filosof i Grigorije Camblak, a razvija se i bogata prepisivačka delatnost (takozvana Resavska prepisivačka škola).