Рођен је у српској породици у Вуковару 1726. године, у периоду после Бечког рата 1683-1699. Отац му се звао Јован.
Као песник, Орфелин је најзначајнија појава у српској поезији 18. века. Написао је десетак дужих песама, од којих је најзначајнија „Плач Сербији“ (Плач Србије, 1761) у две верзије, народној и црквенословенској. То је антиаустријска, бунтовничка песма. У тој песми Србија жали за некадашњим сјајем средњовековне државе и критикује сународнике који заборављају свој национални идентитет. Oдломак:
Међу најзначајнија Орфелинова дела убраја се „Славеносербски магазин“ штампан у Венецији 1768. Замишљен је као часопис, односно то је први часопис на читавом словенском југу. Изашао је само један број. У предговору у виду манифеста Орфелин износи основну идеју грађанске просвећености, идеју демократизације културе, да наука треба да служи потребама обичног човека, а књижевност и филозофија да изађу из уског круга учених људи и да постану доступни свима. То је прва српска световна и грађанско-просветитељска књига.
Године 1768. Захарије Орфелин је прокламативно у српски књижевни језик увео мешавину црквенословенског и народног језика, у којој је увек било места и за специфичне руске речи и тиме практично основао славеносрпски језик. Јован Деретић га сматра, уз Јована Рајића, најзначајнијим писцем рускословенске епохе у српској књижевности.
Захарије Орфелин је аутор првог српског буквара из 1767. по којем су училе бројне генерације деце. Друго издање било је 1797. Аутор је и првих уџбеника латинског језика. Његово најопсежније дело је „Житије Петра Великог“ (Венеција, 1772.) у коме је видео просвећеног монарха, филозофски идеал 18. века. Написао је и први српски „Вечити календар“ 1780, штампан у Бечу 1783, где уз стандардне календарске податке даје и обимно поглавље о астрономији.
„Велики српски травник“, „Искусни подрумар“
Свети Лазар, велики кнез српски, Орфелинов бакрорез из 1773.
Запазио је велики значај лековитог биља и написао (недовршену) књигу „Велики српски травник“ у којој је обрадио око 500 биљака, стављајући уз сваку латински и народни назив. Осим тога за сваку биљку је навео „полза и употребленије“ са подацима о лековитим дејствима и терапијама, тј. како се та биљка може корисно употребити, што је било уобичајено за то време у Европи, а први пут код Срба. Његова књига „Искусни подрумар“ (Беч, 1783.) има неколико стотина рецепата за справљање травних вина и многих других алкохолних и безалкохолних напитака и лекова. У књизи се говори и о начину и времену бербе и сушења лековитог биља и о корисности и лековитој вредности сложених препарата израђених од више од 200 домаћих и егзотичних лековитих и мирисних биљака. И она је прва књига овакве врсте на српском језику. Тек сто година касније (1883.) Српски архив за целокупно лекарство штампало је као посебно издање „Лековито биље у Србији“ од др Саве Петровића.
Био је успешан као сликар, калиграф и бакрорезац, урадио је више дела у бакрорезу. Једно од њих представља Светог Саву. 70-их година 18. века изабран је за члана Уметничке академије у Бечу.
Постоји културна група „Круг Орфелин“
Награда „Захарија Орфелин“ додељују се на Међународном салону књига у Новом Саду за најбољу ликовну и техничку опрему књига издатих између два Салона.
Постоји издавачка кућа „Орфелин“ у Новом Саду
Умро је 19. јануара 1785. у Новом Саду, на Сајлову.